关于创新药物0期临床试验的介绍

FDA于2006年1月发布了“探索性IND研究”的指导原则,提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前,开展小规模人体“微剂量”研究的思路,这种“微剂量”试验即0期临床试验。

关于“微剂量”

“微剂量”指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100,同时,最大剂量不超过100μg的剂量。

0期临床试验的研究目的

通过对结构相似的一组不超过5个化合物或剂型进行“微剂量”研究,同时获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动学数据(PK)、包含与靶点的结合情况相关的药效动力学数据(PD)以及采用各种影像学研究手段获得的人体组织分布情况,便于早期从一组候选化合物中确定最有研发价值的一个先导化合物进行Ⅰ期临床试验及后续的研发。另外,尽早了解先导化合物在人体的代谢特征,对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物试验结果的预测价值也非常有意义。

0期临床试验的研究方法

通常采用少量受试者进行单剂量或不超过7天的多剂量给药的研究。

优势

研究剂量很低,受试者数量少,给药时间短,可能带来的临床试验风险较常规的Ⅰ期试验更小，而采用0期探索性创新药研发模式，非临床研究所需时间将缩短至3-6个月，同时还可更早获得候选化合物对靶点的活性，利于更早地进行研发决策。

不足

由于0期试验采用的剂量不产生临床药理学作用,因此,在研究中,不能获得人体的安全性和耐受性数据,尤其不能确定人体最大耐受剂量,因此,从整体研究的角度分析,可能会延迟进入Ⅱ期试验的时间。另一方面, 0期研究并不适合每一类药物,目前通常只推荐在肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病等严重威胁生命的疾病领域药物研发中使用。

几个问题

• 对于进行0期试验的受试者,是否可以在药物经过清洗期之后重复给药,获得便于比较的数据
• 是否需要额外提供更多的非临床安全性数据予以支持
• 是否可以通过0期试验的剂量获得充分可靠的反应药物与靶点相互作用的影像学数据

关于支持0期研究的非临床毒性研究资料要求

欧盟曾于2004年发布了“关于支持单剂微剂量临床试验的非临床安全性研究的观点”,对需要提供的非临床安全性研究支持数据提出了一些考虑, 2010年1月FDA公布了ICH:M3(R2)指导原则,其中对采用0期试验的非临床安全性数据要求提出了更为具体的建议———对于最多5次给药、总剂量不超过100μg的试验,可由在1种种属上(通常是啮齿类)进行的、采用临床给药途径的扩大的单剂量毒性试验,以及合适的药理学特征描述来支持;对于最多5次给药、最高给药量为100μg·次-1的试验,可由在1种种属上(通常是啮齿类)进行的、采用临床给药途径的7 d毒性试验、以及该未标记化合物的遗传毒性评估与合适的药理学特征描述来支持。上述非临床研究的结果,也是0期临床试验起始剂量和最大剂量设计的依据。

与国内批准的小规模人体试验的区别

近年来,在我国极个别创新药批准进行临床试验时,首先批准少量受试者进行小规模的人体试验。这类研究和上述的0期临床试验不同。0期试验主要从有效性进行考虑,利于提高研发效率,尽早明确有前景的先导化合物和剔除没有优势的化合物,而我国批准的特殊人体试验主要从安全性进行考虑,在小范围受试者中进行以安全性为目的的人体研究,从而获得安全性信息,确定基于安全性问题后续研究是否继续或了解在更大量受试者中进行研究应关注的安全性问题,从严格意义上说,是Ⅰ期试验的一部分,也可以称为Ⅰa期,而非0期。